Las enfermedades monogénicas se manifiestan como rasgos genéticos que se transmiten dentro de familias de acuerdo con las leyes mendelianas de la herencia. Son consecuencia de mutaciones producidas en la secuencia de bases del ADN de uno o ambos alelos de un único gen. Las 23 parejas de cromosomas de la célula somática del ser humano contienen del orden de 30.000-40.000 genes codificiantes de proteínas. Por esta razón se han descrito un gran número de enfermedades monogénicas que se incluyen en varios grupos específicos: enfermedades monogénicas autosómicas dominantes, autosómicas recesivas, ligadas al cromosoma X dominantes, y ligadas al cromosoma X recesivas. Se han descrito más de 6.000 alteraciones de carácter monogénico, afectando a uno de cada 200 nacidios vivos.
ENFERMEDADES AUTOSÓMICO DOMINANTES
En las enfermedades autosómico dominantes, varones y mujeres tienen la misma posibilidad de sufrir la enfermedad, y suelen observarse afectados en todas las generaciones ( transimisón vertical de la enfermedad). Los afectados presentan al menos un progenitor afectado, y la probabilidad de transmitir la enfermedad a la descendencia es 50% cuando sólo uno de los progenitores está afectado. En este tipo de enfermedades se deben tener en cuenta dos factores fenotípicos adicionales: la expresividad y la penetrancia. La expresividad se define como el resultado variable de la influencia sobre el fenotipo del entorno génico y del ambiental, y modula la intensidad o número de características que definen un genotipo determinado. La penetrancia se define como la frecuencia con que un genotipo se expresa en un fenotipo determinado. Una penetrancia baja tiene como resultado que individuos heterozigotos portadores del gen mutado no expresen aparentemente el fenotipo enfermo o lo expresen muy levemente. Sin embargo, la mutación es transmitida a su descendencia.
Las enfermerdades autosómico dominantes son generalmente debidas a mutaciones de novo durante la gametogénesis de un progenitor que quedan fijadas en su descendencia. Ejemplos son, entre otros muchos, la Neurofibromatosis tipos 1 y 2, la osteogénesis imperfecta, y los síndromes de Waardenburg, de Marfan y Ehler-Danlos.
ENFERMEDADES AUTOSÓMICO RECESIVAS
Las enfermedades autsómico recesivas se caracterizan por afectar tanto a varones como mujeres, pero con frecuencia se observan generaciones en las que no aparecen individuos afectados, que sin embargo sí pueden encotrarse en generaciones posteriores (transmisión horizontal de la enfermedad). Los individuos heterozigotos son portadores asintomáticos, ya que no desarrollan el fenotipo mutado o bien lo desarrollan pero de forma subclínica. Así pues, la descendencia de dos heterozigotos presentará un 25% de homozigotos para lso alelos mutados, que desarrollan la enfermedad. Las enfermedades autosómico recesivas se prsentan esencialmente en familias con un alto componente consanguíneo, ya que la frecuencia de portadores en la población general suele ser muy baja. Dentro del tipo de enfermedades autosómico recesivas se incluyen enfermerdades metabólicas y hematológicas. Entre las metabólicas cabe destacar la fibrosis quística, la fenilcetonuria, la galactosemia, la enfermedad deWilson, la hemocromatosis o el albinismo oculo-cutáneo. Entre las hematolócias podemos citar la anemia falciforme y las talasemias, todas ellas serán desarrolladas posteriormente.ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X
En estas enfermedades el gen mutado está localizado en el cromosoma X, por lo que la probabilidad de padecer la enfermedad varía en función del sexo. Las mujeres homozigotas para el gen mutado transmiten éste a toda su descendencia.En las enfermedades X-dominantes, todas las mujeres heterozigotas, o bien homozigotas para el gen mutado y todos los hombres portadores de un cromosoma X mutado desarrollarán la enfermedad. Poblacionalmente, la probabilidad de afectado femenino frente a masculino es de dos a uno, aunque la penetrancia del fenotipo es más fuerte entre hombres. Es frecuente que mientras que en mujeres heterozigotas la mutación implique un fenotipo suave de la enfermedad, en hombres puede llegar incluso a la letalidad.
Entre las enfermedasdes ligadas al cromosoma X encontramos enfermedades musculares (distrofia muscular de Duchenne), hematológicas (hemofilias A y B), déficit en glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, enfermedades del sistema inmunológico como la agammaglobulinemia, y metabólicas como el síndrome de Lesch-Nyhan.
